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испанский => английский: Formulaciones nasales de EPOrh con bajo contenido de ácido siálico para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso Central. General field: Медицина Detailed field: Медицина: Фармацевтика
Текст оригинала - испанский TITULO: Formulaciones nasales de EPOrh con bajo contenido de ácido siálico para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso Central. RESUMEN La presente invención se relaciona con la Industria Biofarmacéutica y en particular con el desarrollo de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares, neurodegenerativas y siquiátricas que contiene como principio activo Eritropoyetina humana recombinante (EPOrh) con bajo contenido de ácido siálico. Durante la producción de EPOrh se obtiene esta glicoproteína con diferente contenido de ácido siálico cuando presenta menos de un 40% de su molécula protegida con ácido siálico (básica), no es biológicamente activa por vía sistémica, es inactivada por enzimas hepáticas. Sorprendentemente hemos encontrado que la EPOrh básica administrada por vía nasal tiene utilidades terapéuticas superiores a la ácida. Las formulaciones nasales de EPOrh básica que se presentan incorporan polímeros bioadhesivos que incrementan el tiempo de residencia en la cavidad nasal potenciando su efecto terapéutico, se incluyen además otras sustancias auxiliares tales como, sustancias preservantes, tenso activos, reguladores de pH, agentes isotonizantes y estabilizadores de proteína. MEMORIA DESCRIPTIVA Formulaciones nasales de EPOrh con bajo contenido de ácido siálico para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso Central. La presente invención se relaciona con la Industria Biofarmacéutica y en particular con la producción de un medicamento para administrar por vía nasal de EPOrh con bajo contenido de ácido siálico (básica) a partir de células de ovario de hámster chino por ingeniería genética para el tratamiento de enfermedades cerebrovasculares, neurodegenerativas y siquiátricas. La eritropoyetina (EPO) es una hormona glicoproteíca cuyo peso molecular oscila alrededor de 34kDa; la fracción proteica consta de 166 aminoácidos aproximadamente; se produce en el riñón, hígado y células del sistema nervioso central y está involucrada en la proliferación, diferenciación y maduración de los eritrocitos y otras células hematopoyéticas. En 1998, Sakanaka y colaboradores reportaron las propiedades neuroprotectoras de la EPOrh frente al daño isquémico in vivo, después de la oclusión de la arteria carótida común, un modelo de isquemia global seguido por infusión de EPOrh en los ventrículos laterales de gerbils, los autores observaron una reducción del daño isquémico sobre las neuronas hipocampales CA1. Los efectos neuroprotectores de la EPOrh pueden deberse a diferentes factores dentro de los que se encuentran: antagonismo de la citotoxicidad inducida por glutamato, aumento de la expresión de enzimas antioxidantes, disminución de la formación de oxido nítrico (NO) mediado por radicales libres, normalización del flujo sanguíneo cerebral, influencia sobre la liberación de neurotransmisores, promoción de la neoangiogenesis, inhibición de la apoptosis inducida por excitotoxinas y NO, aumento de la expresión de genes antiapoptóticos, efecto neurotrópico, disminución de la excitabilidad neuronal, efecto antiinflamatorio cerebral, inhibición de la apoptosis inducida por kainato y la producción de citocinas proinflamatorias, efecto angiogénico y neurogénicos y contribuye al precondicionamiento isquémico y en su conjunto pueden justificar el empleo de la EPOrh en el tratamiento de enfermedades cerebrovasculares, neurodegenerativas, psicóticas y siquiátricas. Las propiedades neuroprotectoras de la EPOrh pueden prevenir o revertir la muerte neuronal característica de muchas enfermedades del sistema nervioso central, como son isquemia, neurotrauma, y enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias. También se ha descrito que los procesos neurodegenerativos contribuyen al desencadenamiento de la fisiopatología de la esquizofrenia, es por ello que los fármacos neuroprotectores pueden ser una alternativa terapéutica eficaz para el tratamiento de esta enfermedad. Una vez que el organismo es expuesto a diferentes estados patológicos como pueden ser hipoglicemia, fuerte despolarización neuronal o por la generación de especies reactivas de oxígeno por parte de las mitocondrias, la expresión de la EPO aumenta notablemente. Por otra parte la inflamación aumenta la lesión cerebral por varios mecanismos, incluso inhibe directamente la producción de EPO local. De hecho, aunque la EPO es endógenamente producida en el cerebro después de la isquemia, su expresión es inhibida notablemente por citocinas inflamatorias. Dicha inhibición disminuye la capacidad neuroprotectora de la EPO y justifica el por qué la administración exógena de EPOrh puede ser especialmente beneficiosa para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares, neurodegenerativos y psicóticos. Por otra parte es conocido que en la medida que la molécula de EPO presenta menos porciento de ácido siálico, mayor es la afinidad de esta con su receptor, facilitándose así la respuesta fisiológica. El efecto neuroprotector de la EPOrh aplicada por vía intravenosa en modelos murinos de isquemia cerebral [LM Brines y cols, PNAS97 (19):10526-10531, 2000], reduce el daño por la isquemia entre un 50 y 75%, así como su aplicación en humanos (WO 0354475). Sin embargo, los resultados clínicos y experimentales que utilizan la EPOrh ácida humana recombinante, no han valorado el impacto negativo que puede tener la utilización de esta molécula a mediano plazo sobre la inducción de la eritropoyesis, ya que, dado la poca permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) y la baja afinidad de los receptores de la EPO en el SNC son requeridas relativamente grandes cantidades de EPOrh por un tiempo relativamente largo para lograr el efecto farmacológico. Bajo estas condiciones, se corre el riesgo de que la viscosidad de la sangre se vea incrementada y con ella las posibilidades de que surjan eventos trombolíticos que desencadenen isquemia cerebral. Estas negativas consecuencias de la aplicación de EPO ácida han sido reportadas como complicaciones en pacientes nefríticos tratados con esta molécula. Se han desarrollado estudios encaminados a la obtención de métodos que incrementen la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, la que se considera un paso crítico en la incorporación de sustancias al tejido cerebral (US 5260308; WO 8901343; US 4801575; US 5442043; JP 57146710 y JP 01149718). En muchos de estos métodos se involucran los llamados carrier o transportadores (US 5442043) formando un conjugado peptídico, o utilizan péptidos quiméricos (US 48015575) para la incorporación al cerebro de las sustancias. La preparación de liposomas que contiene eritropoyetina ha sido reportada (JP 08231417). La utilización de la vía nasal para hacer llegar moléculas al SNC ha sido reportada para gangliosidos (US 4639437), así como, para agentes terapéuticos neuronales que llegan al cerebro a través de la absorción por la mucosa nasal y su posterior transportación a través de la vía olfatoria neural (EP 504263). Existen varias patentes relacionadas con la protección de formulaciones líquidas de EPOrh, a continuación se refieren las más representativas: Preparaciones líquidas donde se emplea como principio activo la EPOrh, y la proteína en todos los casos es presentada en forma de inyectable (ejemplo: CIPO–2041989; CIPO–2353553), esta vía de administración es indicativa de que la EPO empleada es ácida, es decir debe tener más de un 40% de la molécula cubierta con ácido siálico, pues de lo contrario esta es inactivada por la enzimas hepáticas y no sería clínicamente efectiva. La patente CIPO–2074820 emplea la vía nasal para la administración de la proteína, en este caso se usa como componente de la formulación ciclodextrina e igualmente se persigue una absorción sistémica de la EPO, por lo que la proteína también tiene que ser ácida. Existen publicaciones científicas que se refieren al empleo de biodhesivos para aumentar el tiempo de residencia de proteínas en la cavidad nasal [Polireddy D y cols, Internacional Journal of Pharmaceutics (127):115 - 133, 1996], sin embargo, no existen reportes del empleo de los mismos en formulaciones que contienen EPOrh. La patente CIPO–2353553 justifica la administración exógena de la EPO para el tratamiento de la isquemia cerebral, pero al igual que en los casos anteriores se persigue que la proteína pase directa o indirectamente al torrente sanguíneo para ser efectiva, por lo que igualmente estamos en presencia de EPO con alto contenido de ácido siálico. La patente CIPO–2408685 protege diferentes formulaciones de EPO, pero su empleo está destinado al tratamiento de la anemia, por lo que se trata de EPO ácida, ya que la EPO básica no promueve la proliferación, diferenciación y maduración de los eritrocitos. La patente CIPO–2437333 específica que las formulaciones protegidas son a partir de epoetin alfa, es decir de EPO ácida. En todos los casos expuestos anteriormente y revisados en la literatura se hace referencia a la EPOrh ácida, nuestra patente persigue la protección de formulaciones líquidas a partir de EPOrh básica. Durante la producción de EPOrh se obtiene la glicoproteína con diferente contenido de ácido siálico, cuando la proteína presenta menos de 40% de su molécula protegida con ácido siálico (básica) se elimina pues no es biológicamente activa por vía sistémica. Esta EPOrh básica o de bajo contenido de ácido siálico representa el 70% de la producción total EPOrh. Sorprendentemente hemos encontrado que la EPOrh básica administrada por vía nasal puede tener utilidades terapéuticas superiores a la ácida; los resultados de esta invención permiten aprovechar las isoformas básicas de la EPOrh que actualmente no se recuperan y son de fácil adquisición. Esto representa una gran ventaja económica pues permite recuperar lo que actualmente constituye un desecho de la producción de EPOrh. Esta formulación puede ser empleada para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades del sistema nervioso central incluyendo desórdenes cerebrovasculares, neurodegenerativos y siquiátricas, de forma ambulatoria a nivel de la asistencia primaria de salud. Las ventajas de la solución propuesta incluyen el empleo de la EPOrh con bajo contenido de ácido siálico con fines terapéuticos permitiendo un efecto protector mayor con menores dosis. Se logra una llegada rápida al sitio de acción lo cual es crítico a la hora de lograr un efecto terapéutico frente a la hipoxia cerebral. En el caso específico de las enfermedades cerebrovasculares, en la fase aguda es preciso comenzar la intervención terapéutica antes de que ciertos procesos de la cascada isquémica hayan ocurrido, a lo que se llama período de ventana terapéutica. La vía nasal de administración de EPOrh básica elimina el riesgo de inducir eritropoyesis. Un incremento en la concentración de eritrocitos incrementa la viscosidad de la sangre y compromete la reperfusión después de un episodio oclusivo o hemorrágico, disminuye el flujo sanguíneo cerebral y por tanto dificulta la llegada de oxígeno y nutrientes al tejido. La vía nasal posee mayores ventajas que otras formas de administración, permitiendo el rápido acceso al cerebro, es menos invasiva que la endovenosa o la intracerebroventricular y un porciento de la EPOrh puede llegar al líquido cefalorraquídeo sin tener que pasar antes al torrente sanguíneo evitándose así el metabolismo de primer paso hepático y por consiguiente su inactivasión. La vía de aplicación nasal no es traumática y elimina los riesgos quirúrgicos u otras posibles implicaciones dadas por vías traumáticas. Constituye una vía alternativa de acceso al encéfalo sin dañar la barrera hematoencefálica. La utilización de una vía alternativa a la vía vascular asegura la llegada de la molécula a zonas pobres o no irrigadas del sistema nervioso central, por difusión a través del fluido intersticial. Teniendo en cuenta que una de las principales limitaciones del empleo de la vía nasal es el rápido aclaramiento mucociliar, se sigue como estrategia en esta invención el uso de polímeros bioadhesivos que incrementan el tiempo de residencia de la EPOrh en la cavidad nasal. Durante el desarrollo de la formulación se incorporan además otras sustancias auxiliares o excipientes tales como, sustancias preservantes, tensoactivos, reguladores de pH, agentes isotonizantes y estabilizadores de proteínas; para la obtención de una formulación estable físico-química y microbiológica que mantenga sus propiedades terapéuticas en el tiempo. Se empleó una EPOrh que contenía en su molécula menos del 40% de ácido siálico (básica) a una concentración desde 0.5 a 2 mg/mL. Las formulaciones que se presentan son preparaciones líquidas, incoloras, transparentes y libres de impurezas mecánicas con una viscosidad aparente que se encuentra en un rango desde 10 a 250 mPas empleándose como polímeros bioadhesivos la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en concentraciones desde 0.4 a 0.9%, hidroxipropilcelulosa, (HPC) 0.2 a 0.8% y metilcelulosa (MC) desde 0.25 a 0.5%. El pH se ajustó en un rango desde 6.0 a 7.5 empleando principalmente buffer fosfatos y citratos en concentraciones de 20 a 100 mM/L. La presión osmótica se puede regular con diferentes isotonizantes entre los que se encuentran: cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa, entre otros, en un rango de 0.05 a 10 g/L. Se emplearon como agentes preservantes: cloruro de benzalconio de 0.01 a 0.02% en combinación con EDTA disódico en concentraciones de 0.01%, clorobutanol de 0.3 a 0.5%, metilparabeno de 0.02 a 0.035% y propilparabeno de 0.01 a 0.02%. Para evitar la adherencia de la proteína a las paredes del material de envase se emplearon sustancias superficialmente activas no iónicas como polietilensorbitan laurato (tween 20 al 80), cremofor RH 40, sorbitan trioleato (spam 35 al 80), en un rango de concentraciones entre 0.01 y 1 g/L. Como estabilizantes de proteínas se emplearon diferentes aminoácidos, entre los que se encuentran: L-triptófano, L-leucina, clorhidrato de L-arginina y clorhidrato de L-histidina en un rango de concentraciones entre 0.1 y 10 mg/mL. El solvente empleado en todos los casos fue agua para inyección. Se realizaron pruebas de irritabilidad de la mucosa nasal en ratas, no encontrándose indicios de irritación a este nivel, lo cual adicionado con la magnifica tolerancia del producto, avala desde el punto de vista toxicológico el empleo de la EPOrh básica en humanos. Los estudios de estabilidad mostraron un adecuado comportamiento de las concentraciones de proteína en el tiempo después de empleado el método de lowry (± 10%), el pH se mantuvo en el límite establecido.	Перевод - английский TITLE: Nasal formulations of recombinant human erythropoietin (rhEPO) with low content of sialic acid for the treatment of diseases of the Central Nervous System. SUMMARY The present invention is related to the biopharmaceutical industry and in particular to the development of a medication for the treatment of cerebrovascular, neurodegenerative and psychiatric diseases. Its active principle is recombinant human erythropoietin (rhEPO) with low content of sialic acid. During the production of rhEPO, this glycoprotein is obtained with different contents of sialic acid; if less than 40% of the molecule is protected with (basic) sialic acid, it is not biologically active in the systemic way, as it is then inactivated by hepatic enzymes. Surprisingly, we have found that intranasal administration of basic rhEPO has enhanced therapeutic activity in comparison with acid rhEPO. The nasal formulations of basic rhEPO herein presented incorporate bioadhesive polymers which increase the residence time in the nasal cavity, thereby enhancing their therapeutic effect. They also include other auxiliary substances such as preservatives, tensioactive agents, pH regulators, isotonic agents and protein stabilizers. DESCRIPTIVE MEMOIR Nasal formulations of recombinant human erythropoietin (rhEPO) with low content of sialic acid for the treatment of diseases of the Central Nervous System. This invention is related to the biopharmaceutical industry and in particular to the production of an intranasal medication of rhEPO with low content of (basic) sialic acid starting from Chinese hamster’s ovary cells by way of genetic engineering for the treatment of cerebrovascular, neurodegenerative and psychiatric diseases. Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein hormone whose molecular weight is within the range of 34 kDa; the protein fraction consists of approximately 166 amino acids; it is produced in the cells of the kidneys, the liver and of the central nervous system and it is involved in the proliferation, differentiation and maturation of the erythrocytes and of other hematopoietic cells. In 1998, Sakanaka and collaborators reported the neuron-protecting properties of rhEPO against ischemic injury in vivo after the occlusion of the common carotid artery, a model of global ischemia followed by infusion of rhEPO into the lateral ventricles of gerbils. Those authors observed a reduction of ischemic injury on CA1 hippocampus neurons. The neuron-protecting effects of rhEPO can be due to different factors, including: antagonism of glutamate-induced cytotoxicity, increase in the expression of antioxidant enzymes, decrease in the formation of nitric oxide (NO) mediated by free radicals, normalization of brain blood flow, influence on the liberation of neurotransmitters, promotion of neoangiogenesis, inhibition of the apoptosis induced by excitotoxin or nitric oxide, increase in the expression of antiapoptotic genes, neurotropic effect, decrease in neuron excitability, brain anti-inflammatory effect, inhibition of the apoptosis induced by kainato and the production of pro-inflammatory cytokines, angiogenic and neurogenic effects. Furthermore, rhEPO contributes to ischemic preconditioning. As a whole, these considerations can justify the use of rhEPO in the treatment of cerebrovascular, neurodegenerative, psychotic and psychiatric diseases. The neuron-protecting properties of rhEPO can prevent or revert neuron death, an occurrence characterizing many diseases of the central nervous system, such as ischemia, neural trauma and neurodegenerative and neuron-inflammatory diseases. It has also been described that the neurodegenerative processes contribute to trigger the physiopathology of schizophrenia. This is why the neuron-protecting drugs can be an effective therapeutic alternative for the treatment of this disease. Once that the organism has been exposed to certain pathological conditions, such as hypoglycemia or strong neuron depolarization, or due to the generation of oxygen-reactive species by the mitochondria, the expression of rhEPO increases notably. In other respect, inflammation processes increase brain injury through different mechanisms, and they even directly inhibit the production of EPO locally. In fact, even though rhEPO is produced endogenously in the brain after ischemia, its expression is notably inhibited by inflammatory cytokines. This inhibition reduces the neuron-protecting capacity of rhEPO and justifies the exogenous administration of rhEPO as especially beneficial for the treatment of cerebrovascular, neurodegenerative or psychotic diseases. Additionally, it is well-known that the affinity of the rhEPO molecule for its receiver (and, hence, the effectiveness of the physiological response to this molecule) is inversely related to the percentage of sialic acid associated to it. The neuron-protective effect of rhEPO administered by the intravenous way to murine models of brain ischemia [LM Brines and cols, PNAS97 (19):10526-10531, 2000] reduces the injury caused by ischemia between 50 and 75%, and a similar effect occurs in humans (WO 0354475). However, the clinical and experimental results of using acid recombinant human erythropoietin (rhEPO) have not as yet valued the potentially negative medium-term impact of using this molecule on the induction of erythropoiesis, since, given the low permeability of the blood brain barrier (BBB) and the low affinity of the rhEPO receivers in the CNS, relatively large quantities of rhEPO are required for a relatively long time to achieve an effective pharmacological effect. Under these conditions, one runs the risk of increased viscosity of the blood and of increased possibility of thrombolytic events leading to cerebral ischemia. These negative consequences of the application of acid rhEPO have been reported as complications in nephritic patients treated with this molecule. Studies have been conducted in order to develop methods that increase the permeability of the BBB, which is considered to be a critical step in the incorporation of substances to brain tissues (US 5260308; WO 8901343; US 4801575; US 5442043; JP 57146710 and JP 01149718). Many of these methods involve the so-called carriers (US 5442043) forming a peptidic conjugate or they use chimeric peptides (US 48015575) for the incorporation of the substances to the brain. The preparation of liposomes containing erythropoietin has been reported (JP 08231417). The use of the intranasal way to cause molecules to reach the CNS has been reported for gangliosides (US 4639437), as well as for neuronal therapeutic agents reaching the brain through their absorption by the mucous membrane of the nose and their subsequent transportation through the neural olfactory way (EP 504263). There exist several patents related to the protection of liquid formulations of rhEPO, the most representative of which are listed next: Liquid preparations in which the active principle used is rhEPO, and in which the protein is in all cases presented in injectable form (e.g.: CIPO-2041989; CIPO-2353553). This administration way indicates that the rhEPO used has been of the acid type, that is, more than 40 % of the molecule would be covered with sialic acid; otherwise it would have been inactivated by the hepatic enzymes and it would not be clinically effective. The patent CIPO-2074820 uses the intranasal way for the administration of the protein. In this case, cyclodextrins are used as a component of the formulation and, likewise, a systemic absorption of the rhEPO is pursued, so that the protein has also to be acid. There exist scientific publications referring to the use of bioadhesive agents to increase the residence time of proteins in the nasal cavity [Polireddy D and cols, International Journal of Pharmaceutics (127):115 - 133, 1996]; however, there exist no reports on the use of bioadhesive agents in formulations containing rhEPO. The patent CIPO-2353553 justifies the exogenous administration of rhEPO for the treatment of cerebral ischemia, but, just the same as in previous cases, the pursuit is that the protein passes directly or indirectly to the blood stream in order to be effective, so that we are equally in the presence of rhEPO with high content of sialic acid. The patent CIPO-2408685 covers different formulations of rhEPO, but in this case they are intended for the treatment of anemia, so that it is acid rhEPO, since basic rhEPO cannot promote proliferation, differentiation and maturation of erythrocytes. The patent CIPO-2437333 specifies that the protected formulations start from alpha erythropoietin, i.e., from acid rhEPO. In all the cases exposed previously and revised in the literature reference is made to acid rhEPO, whereas the patent we are applying for is intended for the protection of liquid formulations prepared by starting from basic rhEPO. During the production of rhEPO, the glycoprotein is obtained with different contents of sialic acid. Protein having less than 40% of its molecule protected with (basic) sialic acid is normally eliminated, since it is not biologically active by the systemic way. This basic rhEPO, with a low content of sialic acid, represents 70% of the total production of rhEPO. Surprisingly, we have found that intranasal administration of basic rhEPO can have higher therapeutic values than the acid rhEPO; the results of this invention allow to take advantage of the basic isoforms of rhEPO, which at the moment are not recovered and are of easy acquisition. This represents a great economic advantage because it allows to recover what that at the moment constitutes a waste of the production of rhEPO. This formulation can be used for the treatment and/or prevention of diseases of the central nervous system including cerebrovascular, neurodegenerative and psychiatric disorders, on an ambulatory basis at the level of the primary health care system. The advantages of the proposed solution include the employment of rhEPO with low content of sialic acid for therapeutic ends allowing greater protective effects with smaller doses. A quick arrival of the therapeutic agent to the action place is achieved, and this is critical to attain satisfactory therapeutic effects in the presence of cerebral hypoxia. In the specific case of cerebrovascular diseases, in the acute phase it is necessary to begin with the therapeutic intervention before certain processes of the cascade ischemic have happened. This is called the period of therapeutic window. Intranasal administration of basic rhEPO eliminates the risk of inducing erythropoiesis. An increment in the erythrocyte concentration would increase blood viscosity, thereby endangering reperfusion after an episode of occlusion or hemorrhage, so that the cerebral blood flow would diminish and therefore the arrival of oxygen and nutrients to brain tissues would be hindered. The intranasal way has greater advantages than other administration forms, allowing quick access to the brain; it is less invasive than the endovenous or the intracerebroventricular ways, and a percent of the rhEPO can reach the cerebrospinal fluid without having to pass before to the blood stream; this avoids first hepatic step metabolism, thereby preventing its consequent inactivation. Intranasal application is not traumatic and eliminates surgical risks and other possible implications given by the traumatic ways. It constitutes an alternative way of access to the brain without damaging the BBB. The use of an administration way alternative to the vascular way assures the arrival of the molecule to the areas of the central nervous system with poor or null blood irrigation, by diffusion through the interstitial fluid. Keeping in mind that one of the main limitations of intranasal administration is the quick cilium-induced mucus clearing, this invention resorts to the strategy of using bioadhesive polymers that increase the residence time of rhEPO in the nasal cavity. During the development of the formulation, other auxiliary substances or recipients were also incorporated, such as preservatives, tensioactive agents, pH regulators, isotonic agents and protein stabilizers in order to obtain a formulation with physical, chemical and microbiological stability that maintains its therapeutic properties throughout time. The rhEPO used contained in its molecule less than 40% of sialic acid (that is, basic rhEPO) with concentration ranging from 0,5 to 2 mg/mL. The formulations hereby presented are liquid, colorless, transparent preparations free from mechanical impurities, with apparent viscosity ranging from 10 to 250 mPas. As bioadhesive polymers, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in concentrations from 0,4 to 0,9 %, hydroxypropylcellulose (HPC) from 0,2 to 0,8 % and methylcellulose (MC) from 0,25 to 0,5 % were employed. The pH was adjusted to a range from 6,0 to 7,5 using mainly phosphate and citrate buffers in concentrations from 20 to 100 mM/L. The osmotic pressure can be regulated with different isotonic agents, for example: sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, among others, in a range from 0,05 to 10 g/L. The preservative agents used were: benzalkonium chloride in concentrations from 0,01 to 0,02 % in combination with disodium EDTA in concentrations within the range of 0,01%, chlorobutanol from 0,3 to 0,5%, methylparaben from 0,02 to 0,035 % and propylparaben from 0,01 to 0,02 %. In order to avoid the adherence of the protein to the walls of the container, non-ionic non-ionic surfactants were used, such as polyethylenesorbitan laureate (tween 20 to 80), cremophor RH 40, sorbitan trioleate (spam 35 to 80), in a range of concentrations from 0,01 to 1 g/L. As protein stabilizers, different amino acids were used, among others: L-tryptophane, L-leucine, L-arginine hydrochloride and L-histidine hydrochloride in a range of concentrations between 0,1 and 10 mg/mL. The solvent used in all the cases was injection water. Tests of irritability of the nasal mucous membrane were conducted in rats, and no indications of irritation were found at this level. This, together with the excellent tolerance of the product, provides toxicological validation for the employment of basic rhEPO in humans. Stability studies showed an appropriate evolution of protein concentrations in time. Upon application of the Lowry method (± 10%), the pH stayed within the limits established.
английский => испанский: 8~10 t H Series Internal Combustion Forklift Truck SERVICE MANUAL General field: Техника Detailed field: Автомобили / Автомеханика
Текст оригинала - английский 8~10 t H Series Internal Combustion Forklift Truck SERVICE MANUAL ZHEJIANG HANGCHA ENGINEERING MACHINERY CO., LTD. CHINA . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 BZZ1-280BA hydraulic steering gear with cycloid rotor valve (shown as figure 6-2). BZZ1-280BA hydraulic steering gear with cycloid rotor valve is a fully hydraulic steering device insensitive to road condition, shown as figure 6-2. The rotor (9) and stator (10) are a pair of cycloid needle gears (internally engaged), which act as a dispensing and servo valve in the case of power steering. It is series-mounted between the priority dividing valve and the steering cylinder. The hydraulic oil passing in and out of the steering cylinder must flow past the dispensing and servo valve. Hydraulic oil from the priority-dividing valve is transferred to the steering cylinder in proportion to the angle the steering wheel is turning. A pair of rotary valves (the valve spool 4 and the valve guide 11) is connected to the coupling block (8), exporting hydraulic oil in step with the rotating rotor. When the steering wheel is not turning, valve spool (4) and valve guide (11) are in neutral position under the action of the spring shim (5), hydraulic oil to the steering cylinder is shut off. By the time, hydraulic oil returns to oil tank directly. When the engine stops running, the oil pump does not supply oil, the steering action will be performed manually, that is, to turn the steering wheel along with valve spool (4), valve guide (11) and coupling block (2) to drive the rotor (9) to feed oil into steering cylinder. In this case, rotor (9) and stator (10) act as a hand pump.	Перевод - испанский Montacarga con motor de combustión interna Serie H de 8~10 t MANUAL DE SERVICIO ZHEJIANG HANGCHA ENGINEERING MACHINERY CO., LTD. CHINA . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Engranaje de la dirección hidráulica con válvula de rotor cicloidal BZZ1-280BA (mostrado en la figura 6-2). El engranaje de la dirección hidráulica con válvula de rotor cicloidal BZZ1-280BA es un mecanismo de dirección totalmente hidráulico, insensible a las condiciones de la vía, mostrado en la figura 6-2. El rotor (9) y el estator (10) son un par de engranajes de agujas cicloidales (engranados internamente) que actúan como una servoválvula distribuidora en la caja de la servodirección. Está montado en serie entre la válvula divisoria de prioridades y el cilindro de la dirección. El paso de entrada y salida del aceite hidráulico por el cilindro de la dirección fluye a través de la servoválvula de dosificación. El aceite hidráulico se transfiere de la válvula divisoria de prioridades al cilindro de la dirección en proporción al ángulo de giro actual del volante de la dirección. Un par de válvulas rotativas (el carrete de válvula 4 y la guía de válvula 11), que está conectado al bloque de acoplamiento (8), suministra aceite hidráulico en sincronismo con el rotor que está girando. Cuando el volante de la dirección no está girando, el carrete de válvula (4) y la guía de válvula (11) en posición neutra bajo la acción del resorte de lámina flexible (5), y se cierra el paso de aceite hidráulico al cilindro de la dirección. En tales condiciones, el aceite hidráulico retorna directamente al tanque de aceite. Cuando el motor deja de funcionar, la bomba de aceite deja de suministrar aceite; entonces el accionamiento de la dirección se realiza manualmente, es decir, el movimiento giratorio manual del volante de la dirección acciona el carrete de válvula (4), la guía de válvula (11) y el bloque de acoplamiento (2) para mover el rotor (9) y así alimentar aceite al cilindro de la dirección. En este caso, el rotor (9) y el estator (10) actúan como una bomba manual.
английский => испанский: ACI 544.1R-96 State-of-the-Art Report on Fiber Reinforced Concrete
Текст оригинала - английский 4.3.7.8 Shrinkage and cracking—Rectangular and square slab specimens have been used to demonstrate the ability of SNFRC at low volume fiber additions to control cracking resulting from volume changes due to plastic and drying shrinkage. Several reports [4.38-4.41] have shown that low denier fiber, and therefore high fiber count (number of fibers per unit volume), reduces the effects of restrained shrinkage cracking. One report [4.77] shows the ability of polypropylene FRC to control drying shrinkage cracking. The tests were conducted using ring type specimens to simulate restrained shrinkage cracking. With the dimension of these specimens, it can be assumed that the concrete ring is subjected to approximately uniaxial tensile stresses, when the shrinkage of the concrete annulus is restrained by the steel ring. Then the crack width is measured using a special microscope. Concretes made with different amounts of polypropylene fiber were studied. Results are shown in Fig. 4.14. It can be seen that the addition of polypropylene fiber reduced the average crack width significantly (compared to plain concrete). A theoretical mathematical model to predict crack width of ring specimens subjected to drying was also developed. There is presently no standardized procedure for quantifying the effects of polypropylene, or any other synthetic fiber, on plastic or drying shrinkage or on cracking that results from volume changes under restrained conditions. However, many procedures have been suggested and their results are being studied by the ASTM Subcommittee C09.42 Task Group on shrinkage testing. Reductions in drying shrinkage (or volume change) in unrestrained specimens have been reported using polypropylene fibers at 0.1 percent by volume [4.35]. Unrestrained drying shrinkage tests conducted at an early age and using accelerated drying conditions [4.35] indicated reductions of 18, 59, and 10 percent for fiber volumes of 0.1, 0.2, and 0.3 percent, respectively. Due to the high degree of variability associated with such testing, the authors caution against using these data to form the relationship between fiber amount and shrinkage reduction. Test specimens were cured under water, then subjected to accelerated drying. Shrinkage strain versus time was plotted to compare specimens containing fibers with control specimens treated identically and simultaneously. These curves are shown in Fig. 4.15.	Перевод - испанский 4.3.7.8 Contracción y agrietamiento—Se han utilizado probetas de losas rectangulares y cuadradas para demostrar la capacidad del SNFRC con bajas adiciones volumétricas de fibra para controlar el agrietamiento que resulta de los cambios volumétricos debidos a la contracción plástica y al secado. Varios informes [4.38-4.41] han mostrado que las fibras de bajo denier, por consiguiente de alto conteo de fibras (número de fibras por unidad de volumen) reducen los efectos del agrietamiento por contracción restringida. Un informe [4.77] muestra la capacidad del FRC de polipropileno para controlar el agrietamiento por contracción durante el secado. Los ensayos se realizaron utilizando probetas anulares para simular el agrietamiento por contracción restringida. Dada la dimensión de estas probetas, se puede asumir que el anillo de hormigón está sometido a esfuerzos de tracción aproximadamente uniaxiales cuando la contracción del anillo de hormigón está restringida por el anillo de acero. Entonces la anchura de la grieta se mide utilizando un microscopio especial. Se estudiaron hormigones preparados con diferentes cantidades de fibra de polipropileno. Los resultados se muestran en la Fig. 4.14. Se puede observar que la adición de fibra de polipropileno redujo significativamente la anchura promedio de la grieta (en comparación con el hormigón simple). También se desarrolló un modelo matemático teórico para predecir la anchura de grieta de probetas anulares sometida a secado. Actualmente no existe un procedimiento normalizado para cuantificar los efectos del polipropileno ni de ninguna otra fibra sintética sobre la contracción plástica o de secado ni sobre el agrietamiento que resulta de cambios de volumen en condiciones de restricción. Sin embargo, se han sugerido muchos procedimientos y sus resultados están siendo estudiados por el Grupo de Tarea del Subcomité ASTM C09.42 sobre ensayos de contracción. Se han reportado reducciones por secado (o cambio de volumen) en probetas no restringidas utilizando fibras de polipropileno en contenido de 0.1 por ciento volumétrico [4.35]. Ensayos para contracción por secado sin restricción con poco envejecimiento y aplicando condiciones de secado acelerado [4.35] indicaron reducciones de 18, 59 y 10 por ciento con volúmenes de fibra de 0.1, 0.2 y 0.3 por ciento, respectivamente. Debido al alto grado de variabilidad asociado a tales ensayos, los autores recomiendan precaución al utilizar estos datos para formar la relación entre la cantidad de fibra y la reducción por contracción. Las probetas de ensayo fueron curadas bajo agua y luego sometidas a secado acelerado. Se ploteó la deformación por contracción contra el tiempo para comparar probetas que contenían fibras contra probetas de control tratadas idéntica y simultáneamente. Estas curvas se muestran en la Fig. 4.15.

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