Studied period (years): Up to a maximum of 4 years

Estimated date first patient enrolled: Q4 2015

Estimated date last patient enrolled: Q4 2017

Phase of development: Phase IV

Study Rationale:

Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is a rare, progressive, and life-threatening disease that affects both children and adults. Atypical hemolytic uremic syndrome is a disease of complement dysregulation, frequently resulting from mutations in complement and/or coagulation pathway genes or from autoantibodies against complement proteins. Specific genetic complement mutations or antibodies are only currently identifiable in approximately 50% to 70% of patients diagnosed with aHUS. Chronic uncontrolled terminal complement activation causes complement-mediated thrombotic microangiopathy (TMA), a pro-thrombotic and pro-inflammatory state, characterized by endothelial cell activation, the release of von Willebrand factor, platelet activation and aggregation, leukocyte recruitment and a pro-coagulant state. The prognosis in aHUS is poor with more than half of all patients dying, requiring dialysis, or having permanent kidney damage within 1 year of diagnosis.

Study Objectives:

The main purpose of this study is to assess TMA disease manifestations in patients with aHUS with or without ongoing eculizumab treatment in a real-world setting. Additional objectives of this study are to evaluate potential clinical predictors of disease manifestation and progression, including clinical characteristics and genetic profiling to evaluate disease activity and relationship to treatment as determined by levels of biomarkers associated with complement activation, and the use of associated supportive interventions such as plasma exchange/plasma infusion (PE/PI), dialysis, blood transfusions, and renal transplantation.

Study Design and Methodology:

Study XXX is a prospective, non-randomized, open-label cohort study of patients with aHUS enrolled in the M11-001 aHUS Registry and currently receiving DRUG PRODUCT X with no prior intentional DRUG PRODUCT X discontinuations at any time (ie, not occasional, unplanned, or temporary missed doses of DRUG PRODUCT X, but intended long-term discontinuation). The study will assess disease manifestation in patients receiving ongoing DRUG PRODUCT X treatment compared to those who intentionally discontinue DRUG PRODUCT X treatment.

...

Diagnosis and main criteria for inclusion:

Inclusion Criteria:

Patients of any age, including minors, enrolled in the M11-001 aHUS Registry should meet all of the inclusion criteria below to be eligible for enrollment in the study:

Период исследования (в годах): в течение максимум 4 лет

Расчетная дата включения первого пациента: IV квартал 2015 г.

Предполагаемая дата включения последнего пациента: IV квартал 2017 г.

Фаза разработки: фаза IV

Обоснование исследования:

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — это редкое прогрессирующее заболевание, представляющее угрозу для жизни, которое поражает как детей, так и взрослых. Атипичный гемолитико-уремический синдром — это болезнь нарушения регуляции комплемента, часто возникающей в связи с мутациями генов комплемента и (или) генов коагуляционного пути либо в связи с развитием аутоантител против белков системы комплемента. Специфичные генетические мутации комплемента или антитела на данный момент поддаются обнаружению всего примерно у 50–70% пациентов с диагнозом аГУС. Хроническая неконтролируемая активация терминального комплекса комплемента вызывает комплемент-опосредованную тромботическую микроангиопатию (ТМА), протромботическое и провоспалительное состояние, характеризующееся активацией эндотелиальных клеток, высвобождением фактора фон Виллебранда, активацией тромбоцитов и их агрегацией, накоплением лейкоцитов и прокоагулирующим состоянием. аГУС характеризуется неблагоприятным прогнозом, при этом в течение одного года с момента постановки диагноза более половины всех пациентов умирает, им требуется диализ или у них развиваются необратимые поражения почек.

Цели исследования:

Основная цель данного исследования — на примерах из практики оценить проявления заболевания в виде ТМА у пациентов с аГУС независимо от того, получают ли они в настоящее время лечение экулизумабом. Дополнительные цели данного исследования — оценка потенциальных клинических прогностических факторов проявлений заболевания и прогрессирования, включая клинические характеристики и генетическое профилирование для оценки активности заболевания и взаимосвязи с лечением, что определяется по уровням биомаркеров, связанным с активацией системы комплемента; и использования вмешательств, проводимых в качестве симптоматической терапии, таких как плазмообмен / инфузии плазмы (ПО/ИП), диализ, переливание крови и пересадка почки.

Дизайн и методика исследования:

Исследование ХХХ является проспективным нерандомизированным открытым когортным исследованием пациентов с аГУС, включенных в регистр M11-001 по аГУС и на данный момент получающих ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ Х, у которых ранее в какой-либо момент лечение ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТОМ Х не прекращалось намеренно (это не распространяется на случайные, незапланированные или временные пропуски введения ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Х, сюда относится намеренное долгосрочное прекращение лечения). В исследовании будут оцениваться проявления заболевания у пациентов, получающих на текущий момент лечение ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТОМ Х, в сравнении с пациентами, которые намеренно прекратили лечение ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТОМ Х.

...

Диагноз и основные критерии включения в исследование:

Критерии включения:

Пациенты всех возрастных категорий, в том числе несовершеннолетние, присутствующие в регистре M11-001 по аГУС, должны соответствовать всем критериям включения, перечисленным ниже, чтобы иметь возможность участия в исследовании:

Although statistically significant in males at 8 mg/kg/day, the combined incidence did not exceed the contract research organization’s historical control range at this dose and are not considered to be biologically or toxicologically significant. At the lowest dose tested in this study, 8 mg/kg, the exposure multiple achieved by comparison to the steady state exposure at the highest therapeutic clinical dose (1 mg per day) exceeded 1800-fold for the parent molecule and 1000- and 200- fold for YYY1 and YYY2, respectively; the clinically relevant major active metabolites.

Following a thorough review of study results, the sponsor has concluded that these nonclinical findings, observed at exposures well above those achievable in the clinic, do not represent a significant new risk to human subjects and that the YYY benefit-risk ratio remains unchanged.

Current study documents (ie, Investigator’s Brochure (IB), protocols and Informed Consent Form (ICF) templates) were confirmed to include appropriate communication and monitoring for the risk of malignancies. As such, no immediate change to study documents is considered to be warranted at this time, and these findings will be added to the IB under new nonclinical data at the next periodic/annual update in 1-2Q2017.

Хотя объединенная частота случаев этих явлений у самцов при 8 мг/кг/день являлась статистически достоверной, ее значение не превышало контрольный диапазон, ранее установленный контрактной исследовательской организацией при этой дозе, и не считалось значимым с биологической или токсикологической точки зрения. При минимальной дозе, используемой в данном исследовании, 8 мг/кг, экспозиция при многократном введении превышала экспозицию в равновесном состоянии при максимальной терапевтической дозе (1 мг в день) более чем в 1800 раз для исходной молекулы, а также в 1000 и 200 раз для YYY1 и YYY2, соответственно, которые являются основными активными метаболитами, существенными с медицинской точки зрения.

Было утверждено внесение в действующие документы исследования (т. е. Брошюру исследователя [БИ], протоколы и шаблоны Формы информированного согласия [ФИС]) соответствующих сообщений о риске злокачественных новообразований и информации о мониторинге такого риска. В связи с этим на данный момент не требуется незамедлительного внесения изменений в документацию исследования, а данные явления будут добавлены в БИ в раздел новых доклинических сведений при следующем периодическом/ежегодном обновлении в 1–2 квартале 2017 г.

Due to feedback from Investigators and the Medical Monitor, the following items have been amended.

• Removed the requirement to capture non-pharmacological therapy;
• Clarified the allowed use of pain medications;

• Based on Investigator feedback, updated the Acceptable Contraceptive Procedures Appendix to remove confusion.

• Edits to the headers and footers of the document to reflect the new version number and document dates have been made.

• The table of contents, abbreviations, numbered lists, and section numbering has been updated (as appropriate).

• Various typographical and grammatical edits to improve consistency and overall readability have been incorporated.

В связи с рекомендациями исследователей и медицинского монитора были внесены следующие изменения.

• Удалено требование сбора сведений о немедикаментозной терапии.

• Внесено уточнение о разрешенном применении болеутоляющих средств.

• На основании рекомендаций исследователей обновлено приложение о приемлемых процедурах контрацепции во избежание неясности.

• Были внесены правки в верхний и нижний колонтитулы документа для указания нового номера и дат редакции документа.

• Было обновлено содержание, список сокращений, нумерованные списки и нумерация разделов (соответственно).

• Исправлены различные опечатки и включены грамматические изменения, чтобы улучшить согласованность и общую читаемость текста.