DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

The compounds of formula I provide a unique combination of blocking properties for both the potassium and sodium channels. These compounds are useful for the treatment of Demyelinating Diseases and Conditions such as Multiple Sclerosis, Spinal Cord Injury, Traumatic Brain Injury and Stroke. The compounds are also useful for Stroke Rehabilitation, the treatment of bladder irritation and dysfunction, the treatment of visceral, chemokine-induced pain (including arthritic pain) and neuropathic pain.

wherein
m is 0, 1 or 2;
n is 0, 1 or 2;
p is 0 or 1;

each R is independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, benzyloxy, hydroxy, nitro or amino;

each R1 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6alkenyl,

C1-C6alkanoyl, halogen, cyano, -C(O)C1-C6alkyl, -C1-C6alkyleneCN, -C1-C6alkyleneNR’R” wherein R’ and R” are each independently hydrogen or C1-C6alkyl,

-C1-C6alkyleneOC(O)C1-C6alkyl, or -CH(OH)R4 wherein R4 is hydrogen or C1-C6alkyl;

R2 is hydrogen, C1-C6alkyl optionally substituted with halogen, hydroxy or benzyloxy, C1-C6alkenyl, C1-C6alkynyl,

-CO2C1-C6alkyl, or –R5–NR’ R” wherein R5 is C1-C6alkylene, C1-C6alkenylene or C1-C6alkynylene and R’ and R” are each independently hydrogen, C1-C6alkyl or alternatively the group -NR’R” as a whole is 1-pyrrolidinyl; and

R3 is hydrogen, nitro, amino, halogen, C1-C6alkoxy, hydroxy or C1-C6alkyl.

Definitions:

1) Demyelinating Diseases: As used herein, Demyelinating Diseases are defined as those diseases in which myelin is the primary target. They fall into two main groups: acquired diseases and hereditary metabolic disorders.

Multiple sclerosis (MS) falls under the category of acquired disease. MS usually manifests itself between the 20th and 50th years of life. MS attacks the white matter of the central nervous system. In its classic manifestation (90% of all cases), it is characterized by alternating relapsing/remitting phases -- with periods of remission growing shorter over time. Its symptoms include any combination of spastic paraparesis, unsteady gait, diplopia, and incontinence.

The category of Hereditary Metabolic Disorders includes the eight identified leukodystrophies: metachromatic leukodystrophy, Refsum's disease, adrenoleukodystrophy, Krabbe's disease, phenylketonuria, Canavan disease, Pelizaeus-Merzbacher disease and Alexander's disease. The first six are storage disorders. The lack or the malfunctioning of an enzyme causes a toxic buildup of chemical substances. The etiology of Pelizaeus-Merzbacher and Alexander's diseases, on the other hand, remains unknown.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения формулы (I) обеспечивают уникальное сочетание блокирующих свойств, как для калиевых, так и для натриевых каналов. Эти соединения полезны для лечения демиелинизирующих болезней и состояний, как, например, рассеянный склероз, травма спинного мозга, травматическое повреждение мозга и инсульт. Эти соединения также полезны для реабилитации после инсульта, лечения раздражения и дисфункции мочевого пузыря, лечения висцеральной, стимулированной хемокином боли (в том числе подагрической боли) и невропатической боли.

где
m – 0, 1 или 2;
n – 0, 1 или 2;
p – 0 или 1;

каждый R – независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, бензилокси, гидрокси, нитро или амино;

каждый R1 – независимо друг от друга водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкенил,

C1-C6-алканоил, галоген, циано, -C(O)C1-C6-алкил, -C1-C6-алкилен-CN, -C1-C6-алкилен-NR’R”, где R’ и R” – каждый независимо друг от друга водород или C1-C6-алкил,

-C1-C6-алкилен-OC(O)C1-C6-алкил, или -CH(О)R4, где R4 – водород или C1-C6-алкил;

R2 – водород, C1-C6-алкил, возможно замещенный галогеном, гидрокси или бензолокси, C1-C6-алкенил, C1-C6-алкинил,

-CO2C1-C6-алкил, или –R5–NR’ R”, где R5 – C1-C6-алкилен, C1-C6-алкенилен или C1-C6-алкинилен, а R’ и R” – каждый независимо друг от друга водород, C1-C6-алкил, или в качестве альтернативы группа -NR’R” в целом представляет собой 1-пирролидинил; и

R3 – водород, нитро, амино, галоген, C1-C6-алкокси, гидрокси или C1-C6-алкил.

Определения:

1) Демиелинизирующие болезни: Для целей этого документа демиелинизирующие болезни определены как болезни, в которых основной целью является миелин. Они делятся на две основные группы: приобретенные болезни и наследственные нарушения обмена веществ.

Рассеянный склероз (РС) подпадает под категорию приобретенной болезни. РС обычно проявляется в период с 20 до 50 лет. РС воздействует на белое вещество центральной нервной системы. В своем классическом проявлении (90% всех случаев) он характеризуется чередованием фаз обострения и ремиссии, при этом периоды ремиссии с течением времени становятся короче. Его симптомы представляют собой некую комбинацию спастического парапареза, неустойчивой походки, диплопии и недержания.

Категория наследственных нарушений обмена веществ включает в себя восемь известных лейкодистрофий: метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Рефсума, адренолейкодистрофия, болезнь Краббе, фенилкетонурия, болезнь Канавана, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера и болезнь Александера. Первые шесть – болезни накопления. Недостаток или нарушение функционирования какого-либо фермента вызывает токсическое накопление химических веществ. С другой стороны, этиология болезней Пелицеуса-Мерцбахера и Александера остается неизвестной.